大任。征询国民及藩属部落首领，都认为‘天命不能不应，祖宗基业不可长期废置，天下不能一日无主’。全国仰慕刘备一人。刘备岂敢违抗天命，且担心汉阼中断无继，故慎选吉日，与百官登坛祭告，领受皇帝印玺。现举行祭天地之礼，以登基之事告示神灵，望神赐福于汉朝，使天下永远安定！”
章武元年(221)夏四月，大赦天下，更改年号。任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，创建宗庙，合祭汉高祖以下列祖列宗。五月，立吴夫人为皇后，儿子刘禅为皇太子。六月，封儿子刘永为鲁王、刘理为梁王。车骑将军张飞被手下部将所杀。当初，先主对孙权袭杀关羽一事十分愤恨，准备东征，秋天七月，亲自率领各路军马征伐东吴。孙权派遣使者致信请和，先主盛怒拒不答允，吴将陆议、李异、刘阿等驻军巫县、秭归一带，蜀将吴班、冯习自巫县击败李异等人，进军秭归，武陵郡五溪蛮部落派使者前来请求出兵。章武二年(222)春正月，先主率军返还秭归，将军吴班、陈式领水军驻扎夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨。二月，先主自秭归率领众将进军五溪，翻山越岭，至夷道犭虎亭扎下营寨，从亻艮山开通至武陵的山路，先主派侍中马良安抚五溪蛮各部，各部相继响应先主。镇北将军黄权督率江北各军，在夷陵道与吴军交战。夏六月，秭归十余里外出现黄气，宽有几十丈。此后十几天，陆议在犭虎亭大败先主军队，将军冯习、张南等人阵亡。先主从犭虎亭退还秭归，收拢战斗中打散的士卒，丢弃船舰，由陆路撤回鱼复县，改鱼复县为永安县。吴国派遣将军李异、刘阿等尾追先主部队，吴军进驻南山。秋八月，先主撤兵退还巫县。司徒许靖去世。冬十月，下诏命丞相诸葛亮在成都营修冬、夏二祭祭坛。孙权听说先主驻屯在白帝城，颇为恐惧，派遣使者求和。先主许和，派太中大夫宗玮前去议和完成使命。冬十二月，汉嘉郡太守黄元打听到先主病重，抗命发兵拒守。
章武三年(223)春二月，丞相诸葛亮从成都赶到永安。三月，黄元进兵攻打临邛县。先主派遣将军陈竈讨伐黄元，黄元兵败顺长江下逃，被他的亲兵捉住，绑缚押送成都后处斩。先主病危，委托丞相诸葛亮辅佐扶立太子，并让尚书令李严协助之。夏四月二十四日，先主逝世于永安宫，享年六十三岁。诸葛亮上奏后主说：“已故皇帝布仁施德，恩泽无疆，上天未赐吉祥，致使重病不起，于本月二十四日突然逝世，百官、后宫号啕痛哭，如丧父母。拜视遗诏，国事转由太子执掌。居丧期间，仪容举止要斟酌得当，百官痛悼，满三日后除去丧服，入葬之日再按葬礼行事，各郡太守、郡国国相、都尉、县令县长，三日后脱下丧服。臣诸葛亮亲受先主谆诫，震畏先主神灵，不敢违背遗命。臣请求告示奉行。”五月，灵枢从永安宫起运成都，追加谥号为“昭烈皇帝”。秋，八月，葬于惠陵。评述：先主恢宏果毅，性情宽厚，知人善任，礼贤下士，颇有汉高祖刘邦之风度，怀英雄豪杰之器量。至于他把整个国家和辅佐太子的大事全权托付诸葛亮，而不存半点疑心，君臣实在都为正直无私至极之人，可谓古往今来最佳楷模。在机权谋略方面不及魏武帝曹操，是故所得疆域版图也较为狭小。但他百折不挠，始终不甘居于曹操之下，还因为他揣摩到曹操的气量难以容忍他，并非专是为了争夺名利，也是为了避免遭受迫害啊。
