。关羽逃归先主。曹操派曹仁率军进击先主，先主归还了袁绍的兵马，心中计划离开袁绍，于是便劝说袁绍与南面的荆州牧刘表结盟，袁绍派先主率领本部兵马再往汝南，与黄巾军龚都等人会合，人众达数千人。曹操派蔡阳前来攻打，先主斩杀蔡阳。曹操打败袁绍后，率军南向进击先主。先主派糜竺、孙乾到刘表处报信联络，刘表亲自出城迎接，对先主待以上宾之礼，给他补充兵员，遣派他驻军新野。荆州豪杰之士归附先主者日益增多，刘表怀疑先主之用意，对他暗加防备。刘表派先主进军博望县以抗击夏侯惇、于禁等。相持一段时间后，先主设下伏兵，在一天早晨自家烧毁营寨并假装逃跑，夏侯惇等率军追击，被伏兵打败。
建安十二年(207)，曹操北征乌丸，先主劝说刘表乘机袭击许县，刘表不听。曹操南征刘表，正逢刘表病卒，刘表之子刘琮代为执政，派遣使节向曹操求降。先主驻军樊城，未料曹操军队突然攻袭，待曹军攻到宛城时才得知这一消息，于是率领军马撤出樊城。路过襄阳时，诸葛亮劝他进攻刘琮以夺得荆州。先主说：“我不忍心啊！”于是停马招呼刘琮，刘琮惧怕不敢起身。刘琮的下属及荆州人士有很多归附先主。到当阳县时，追随他的人就达十多万，粮草物资装了几千车，每天只能行进十几里，于是他派关羽另率几百艘船从水路行进，约定在江陵会合。有人劝先主：“应当全速前进去保江陵，现在虽说人众甚多，但能作战者很少，如果曹操的大军追上，我们怎么抵抗呢？”先主说：“成就大业以取得天下人心为本，现在人们主动归随我们，我怎可忍心抛下他们而去！”曹操考虑到江陵囤集大批军用物资，惟恐先主抢先占据，便放弃粮草辎重，轻装急行赶到襄阳。听说先主已经过去，曹操亲率五千精锐骑兵急速追击，一昼夜行进三百余里，至当阳县长坂时即追上先主。先主丢下妻子儿女，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人乘马前奔，曹操夺取了他的大批人马辎重。
先主抄近路奔赴汉津，恰好与关羽的船队相逢，故得以渡过沔水，半道又相遇到刘表长子江夏太守刘琦所率的万余人马，于是大家一道奔赴夏口。先主派遣诸葛亮去和孙权联络结盟，孙权派周瑜、程普等水军数万人，与先主会合，在赤壁与曹操大战一场，大败曹军，烧毁曹军战船。先主与东吴军队水陆并进，一直追击到南郡，彼时正流行瘟疫，曹军死亡甚众，曹操只好撤军返还。先主上表荐封刘琦任荆州刺史，又率军征讨南方四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度全都投降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来拜归
