当今时势，百姓拥戴贤能者为主，对上天之赐辞而不受，将来后悔可就来不及了啊。”于是先主接管了徐州。袁术前来攻打，先主率军与之相战于盱眙、淮阴一带。曹操上表举荐先主为镇东将军，封爵宜城亭侯，这年为汉献帝建安元年(196)。
先主与袁术相持一月有余，吕布乘其后防空虚袭击下邳。下邳守将曹豹反叛，献城归附吕布。吕布掳获先主的妻子儿女，先主率军转往海西。杨奉、韩暹骚扰徐州、扬州一带，先主率军拦击，并将其所部全部歼灭。先主请求与吕布和解，吕布放还他的家属。先主派遣关羽镇守下邳。先主回到小沛，又招集兵卒万余人。吕布十分恼火，亲自率兵前来攻打，先主兵败归附曹操。曹操厚待先主，任命他为豫州牧。先主决定回到小沛收集失散的士卒，曹操资助军粮，增补兵马，派他东进攻打吕布。吕布派遣高顺迎战，曹操派夏侯惇前往救援。救兵未至，先主即为高顺击败，且妻子儿女又被高顺所掳并送交吕布。曹操亲自率军东征，帮助先主将吕布围困在下邳，并活捉了吕布。先主重新迎回妻子儿女，随曹操回军许县。曹操上表举荐先主为左将军，对其倍加敬重，出则同车，坐则同席。袁术打算取道徐州北往归就袁绍，曹操派遣先主督率朱灵、路招截击袁术。兵未赶到，袁术就病死了。
先主出兵之前，汉献帝丈人、车骑将军董承领受献帝藏在衣带中的密诏，要求先主主持诛杀曹操。先主尚未发难。其时曹操曾在闲聊时对先主说：“当今天下英雄，惟有君与我。袁本初之流，根本不值一提。”先主正在进食，闻言大惊，失落手中的勺、筷。于是他与董承及长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等人密谋。正巧先主被派出征，未能及时动手。后来此事败露，董承等人均被斩首。先主占据下邳。朱灵等人还军，先主借机杀掉徐州刺史车胄，留关羽镇守下邳，自己返归小沛。东海国昌霸反叛，所属郡县大多叛离曹操而归顺先主，人众达数万人。先主派遣孙乾前往与袁绍结盟，曹操派出刘岱、王忠前来截击未果。
建安五年(200)，曹操东征先主，先主战败。曹操将其兵马全部收编，掳获先主的妻子儿女，并生擒关羽，然后归去。先主逃往青州。青州刺史袁谭，曾被先主举荐为秀才，故率领兵马迎接先主的到来。先主随袁谭至平原县，袁谭遣信使飞报其父袁绍。袁绍派部将沿途接送，自己则出邺城二百里与先主相会。先主在袁绍处驻留一个多月后，所部被打散的士卒渐渐前来归集。曹操与袁绍在官渡列阵相持，汝南郡黄巾军首领刘辟等人反叛曹操，接应袁绍。袁绍派遣先主率军与刘辟等人进攻许县
