无恙，所受的待遇比过去更好，故此关羽全军将士失去了斗志。正逢孙权大军紧接着来到江陵，关羽自知势孤力穷，于是逃往麦城，西行到漳乡，兵士们都离开关羽投降孙权。孙权派朱然、潘璋卡住关羽必经的道路，将他们父子二人全都抓住。于是吕蒙平定了荆州。孙权任命吕蒙为南郡太守，封国孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。
吕蒙坚决不接受黄金和钱，孙权不答应。封爵令尚未颁发，适逢吕蒙发病，当时孙权在公安，把吕蒙接来安置在自己的内殿，用了千万种药方给他治病，并悬赏国中有能治好吕蒙的疾病者，赐予千金。有时医者用针扎刺吕蒙，孙权为吕蒙的疼痛而痛苦难过，想常去探望他的病情如何，又怕他为自己而过于劳累，常在壁上凿洞观望吕蒙，见吕蒙能稍稍吃点东西就高兴，对身边的人有说有笑，否则叹息不止，夜不能寐。吕蒙病情有所好转，他就下令大赦，群臣全都上前庆贺。后来吕蒙病情加重，孙权亲自到病榻前探望，命令道士在星辰下为吕蒙祈求延寿。吕蒙四十二岁时死在孙权内殿。当时孙权悲痛异常，为此减少各种娱乐活动、减少了食量。吕蒙未死之前，把孙权赏赐给自己的金银珠宝等赐物全部交付府库收存，嘱咐主管人员在他死后全数上交，丧事务必简约。孙权听说这些，益发悲痛感动。吕蒙年少时不学习经典书籍，每次陈述大事，常常口述让别人记录后作为奏书，他曾因自己亲兵的事受到江夏太守蔡遗所弹劾，但无怨恨之意。及至豫章太守顾邵去世，孙权问吕蒙用谁接替为好，吕蒙因而举荐蔡遗担当这个职务是个好官吏，孙权笑着说：“你想当祁奚呵？”于是任用蔡遗。甘宁粗暴好杀，既常常令吕蒙不满意，又不时违背孙权的命令，孙权很恼火，吕蒙多次替甘宁求情说：“天下尚未平定，猛将像甘宁那样很难得，应当对他宽容忍耐些。”孙权于是厚待甘宁，后来尽得其用。吕蒙儿子吕霸承袭吕蒙的爵位，受到赏赐守护坟墓的人三百家，及加赏的免税田亩五十顷。吕霸死后，他的哥哥吕琮承袭侯爵。吕琮死后，他弟弟吕睦续承其爵。
孙权与陆逊评论周瑜、鲁肃和吕蒙时说：“公瑾雄威刚烈，胆略过人，于是打败曹操，开拓荆州，确实难得接替他的人，现在有你接替了。公瑾过去要子敬到江东来，将他推荐给我，我和他饮酒交谈，他就提出了统一天下建立帝王基业的谋略，这是第一件令人快慰之事。后来曹操因为得到刘琮兵力的力量，扬言要率领数十万兵众水陆共进东吴。我将所有将领召请来，询问如何处置，没人率先提出适当的计策，至于子布、文表，都说应该派人送降书迎接曹操，子敬当即反驳说不可，劝我迅将公瑾召回，委以重任授以军队，前往迎击曹操，这是第二件令人快意之事。况且他的谋划，远远超过张仪、苏秦之计谋。后来他虽然劝我借地刘备，是其一大不是，但不足以损折他的两大长处。周公对人不求全责备，故孤人忘其短而敬其长，常将他比作邓禹。又子明年少之时，我只以为他不畏劳苦，行事果敢有胆量而已。及至他长成以后，学问增进思想开通，奇谋异略，可说仅次于公瑾，但言谈议论才气英发不及公瑾。在图谋打败关羽方面，胜过子敬。子敬在给我的回信中说：‘帝王的兴起，都有要驱除的敌手，关羽不足以让人担忧。’这是子敬实际上不能办到，表面上说说大话而已，我也宽恕了他，不随意责备。但是他统领军队，没有失损任何营寨，能令行禁止，部下辖区内没有荒于职守的官吏，路无拾遗，他的治理措施也颇为完善。”
