济阴相和梁、谯二郡太守。因为谯郡是曹氏的故乡，因此曹丕大批移民，到谯郡屯田。然而这里土地贫瘠，百姓穷困，卢毓怜悯人民，就上表曹丕，请求把百姓迁移到土地肥沃的梁郡，没想到这个建议很不合乎曹丕的心意，曹丕虽然批准了卢毓的要求，心中却恨恨不已，不久将卢毓降了职，让他担任了管理移民的睢阳典农校尉。卢毓一心利民，亲自到乡村视察，为老百姓挑选宅地和好田，百姓们非常信赖。以后，卢毓升任安平、广平太守，所到之处，老百姓都得了实惠和教化。
明帝曹睿青龙二年(234)，卢毓入朝担任侍中。先前，散骑常侍刘劭受诏制定律条，未能成功。卢毓上疏论述古今科律的宗旨，认为法律只应当有一种正确的解释，不能有两种不同的定义，使奸吏有隙可乘，宽容罪情。赶上侍中高堂隆屡次因修建宫室的事情恳切地劝谏明帝，明帝很不高兴，卢毓就进言说：“臣下听说‘君明则臣直’，古代圣明的帝王惟恐听不到臣子指出自己的错误，因此有敢谏之鼓。做为近臣就要尽力规劝君王，这正是臣等不如高堂隆的地方啊！高堂隆虽表面上狂直，但陛下还是应该宽容他为是。”卢毓在担任侍中职务的三年时间里，和明帝多次有过辩驳和争论。明帝下诏说：“量才而用，因才授职，这是贤明君主也难以完全做到的事，必须有良臣辅佐，才能保证官员能够适当地升降和替换。侍中卢毓，秉性贞渝，心平体正，可以说是一个不懈于位的有功之臣。因此我任命卢毓从现在起担任吏部尚书。”又让卢毓自己挑选一个合适自己职务的人以来替代，说：“能够像你一样才好。”于是卢毓就挑选了常侍郑冲。明帝说：“郑文和，我自己已经很了解他了，你可以举荐我听说过的人。”卢毓又推荐了阮武、孙邕，明帝于是任用了孙邕。在此之前，诸葛诞、邓飏等远近驰名，有人嘲讽他们是一些“四聪八达”的人，明帝对他们也很厌恶。当时朝廷正在推选执掌机要的中书郎，明帝下诏说：“能不能得到这个人选，全在卢毓了。选举不要只取有名声的人，名气就像画地做饼，中看不中吃。”卢毓回答说：“凭名气不足以真正收罗奇才，但可以得到常士。
常士敬慕教化，仰慕善美，然后才可以成名，因此不应该厌恶他们。愚臣既不足以识别出奇才和异人，又主张依照名声按照常规安排他们职务，但这之后应当对他们进行考察和检验。古代奏称、论述的时候凭语言，评功时就要通过考试。如今考试成绩的制度已经荒废，决定一个人进退升降依据的却是别人对他的毁誉，因此真伪混杂，虚实难辨。”明帝接受他的意见，当即下令制定考核成
