章郡另置鄱阳郡，分析长沙郡另置汉昌郡，任命鲁肃为郡太守，驻守陆口。
建安十六年(211)，孙权将治所迁至秣陵。次年，修筑石头城，改秣陵为建业。东吴听说曹操将南下侵犯，修筑了濡须坞。
建安十八年(213)正月，曹操攻打濡须坞，孙权与之相持一个多月。曹操望见孙权军队，感叹他的军容严整，于是撤退。起初，曹操担心长江北岸各郡县被孙权占夺，下令百姓内移。百姓反而自相惊扰，自庐江、九江、蕲春、广陵一带计十余万户皆东渡长江，长江西岸一线空虚无人，合肥以南只有皖城尚存。
建安十九年(214)五月，孙权征讨皖城。是年闰月，攻破皖城，俘获庐江太守朱光及参军董和，男女百姓数万人。当年，刘备平定蜀地。孙权考虑到刘备既已得到益州，便派诸葛瑾前往向刘备讨还荆州各郡。刘备不答允，说：“我正在图取凉州，凉州如果平定，就将荆州全部归还吴国。”孙权说：“这是借而不还，而用空话搪塞拖延时间。”于是设置了荆州南部三个郡的太守，结果关羽把这些人全都撵走。孙权大怒，就派遣吕蒙指挥鲜于丹、徐忠、孙规等领兵二万，攻取长沙、零陵、桂阳三郡，派鲁肃领一万人马驻守巴丘，用以防御关羽。孙权住在陆口，为各路军队的指挥、调度。吕蒙军队一到，长沙、桂阳二郡全部归服，只有零陵太守郝普不愿归降。正好刘备来到公安，派关羽领兵三万挺进益阳，孙权于是召回吕蒙等人回援鲁肃。吕蒙派人诱降郝普，郝普投降东吴，吕蒙得到三郡的将领、太守后，领兵东还，与孙皎、潘璋归并鲁肃军队共同前进，在益阳抗击关羽。还未交战，适逢曹操进军汉中，刘备害怕丢失益州，便派使向孙权求和。孙权派诸葛瑾回访，两国重新结好为盟，于是平分荆州，长沙、江夏、桂阳以东地区归属孙权，南郡、零陵、武陵以西地区归属刘备。刘备返归，而曹操已经退兵。孙权从陆口返还，于是征讨合肥。未能攻下合肥，便撤军东归。兵士全部上路后，孙权与凌统、甘宁等在逍遥津以北被魏国大将张辽所袭击，凌统等拼死保护住孙权，孙权骑着骏马冲过津桥才逃脱而去。
建安二十一年(216)冬，曹操进驻居巢，于是又前来攻打濡须坞。
建安二十二年(217)春，孙权命都尉徐详拜访曹操请求归降，曹操派使者回复孙权同意修好，立誓重新结为姻亲。
建安二十三年(218)十月，孙权将前往吴郡，亲自骑马在肻亭射虎。他的马被虎咬伤，他掷出双戟刺虎，虎受伤后退却，常从张世上前用戈击虎，捉获了这只虎。
建安二十四年(219)，关羽在襄阳围攻曹仁，曹操派遣左将军于禁前
